ASCO- subiecte de interes pentru pacientii cu melanom!

Un rezumat intocmit de Violeta Astratinei,

Presedinte al Asociatiei Melanom Romania, Dr. Biolog

Am scris acest rezumat imediat ce ne-am intors de la ASCO 2019, Chicago (31mai-4 iunie) cea mai importanta conferinta oncologica reunind annual 30-40000 participanti, medici si specialisti din intreaga lume si unde regasim de fiecare data acelasi entuziasm pentru informatiile de ultima ora in tratamentul melanomului! Am participat la conferinta ca membra a organizatiei Melanoma Patient Network Europe si a Asociatiei Melanom Romania, alaturi de Dr. Bettina Ryll (Suedia), Gilliosa Spurrier (Franta) si Kari Anne Fevang (Norvegia).

Foto: Cu Gilly si Bettina (MPNE) la ASCO 2019, 2.06.2019

O mare oportunitate pentru organizatiiile de pacienti o reprezinta granturile oferite de Conquer Cancer®. Acestea sunt disponibile in fiecare an, insa practic sansa obtinerii grantului exista numai la fiecare doi ani.

Foto: Ecusonul ASCO

De ce sa mergem la ASCO?

Participarea noastra la conferinta face in fiecare an posibila comunicarea detaliata a informatiilor specifice pe melanom catre tarile membre MPNE, inclusiv catre pacientii romani. Exista lucruri pe care presa medicala - oricat de buna ar fi- nu le va surprinde niciodata la fel de bine ca o persoana care este afectata de melanom. Mai mult decat atat, conferinta in sine este o ocazie extraordinara de a intelege ultimele trenduri in cercetare si de a mentine treaza atentia dezvoltatorilor de medicamente pentru melanom. Desi progresele in tratarea melanomului au fost, in ultimii ani, spectaculoase, acestea aduc beneficii numai pentru o jumatate dintre pacientii cu melanom metastatic. Avem nevoie de cercetari imediate pentru pacientii in stadiul avansat, care din pacate nu raspund la tratamentele actuale.

Ca membri ai ASCO si participanti la conferinta beneficiem si de acces la resursele ASCO, constand in prezentari si comunicari disponibile online, inclusiv in varianta video. Acestea sunt o resursa extraordinara de educatie pentru noi ca patient advocates si implicit pentru intreaga noastra comunitate. Educatia in melanom este si va fi esentiala atat pentru decizia individuala si protectia pacientului, dar si pentru implicarea concreta a comunitatii noastre in prioritizarea cercetarii in melanom si actiunile de advocacy national.

Foto: Ultima zi de conferinta si ultima sesiune despre melanom: de la dreapta la stanga Kari Anne (Norvegia), Bettina Ryll (Suedia) si eu (Romania/Olanda), 4.06.2019

Aceasta inseamna in viziunea noastra actualizarea continua a practicilor clinice curente in functie de ghidurile clinice internationale si cercetarile de frontiera. Si desi suna pretentios pentru o tara ca Romania, unde inca luptam cu conditiile mizere din spitale si lipsa de acces la ingrijirea medicala de baza, in melanom, dar si in alte cancere supravietuirea va fi posibila NUMAI prin integrarea inovatiei in practica clinica.

Foto: Aglomeratie la sesiunea de postere, 1.06.2019

Ce am facut la ASCO

Programul nostru la ASCO2019 a fost intens: participare la sesiunile plenare despre melanom si practica clinica, cercetarea clinica si non clinica, participare la intalnirea consortiului INMC focusat pe avansarea cercetarilor in dezvolarea terapiilor neoadjuvante si participare la sesiunile de postere. La acestea s-au adaugat intalniri cu medici, companii farmaceutice cu interes in dezvoltarea tratamentelor in melanom, societati profesionale si reprezentanti ai altor organizatii de pacienti.

Subiectele care mi-au atras atentia

Desi melanomul nu mai este in centrul atentiei conferintelor oncologice, asa cum s-a intamplat intre anii 2011-2016, o multime de cercetari pe melanom sunt anual initiate sau actualizate. Unele se vor concretiza curand in studii clinice la nivel european, iar altele vor avea aplicabilitate in practica clinica pentru pacientii cu melanom.

1. Stirea cea mai importanta: terapiile neoadjuvante au fost vedeta editiei ASCO2019 in melanom si ar putea fi calea spre o cura a melanomului. Ce inseamna neoadjuvant? Daca adjuvantul se refera la administrarea tratamentului perfuzabil sau oral dupa operatia chirurgicala de indepartare a ganglionilor limfatici pozitivi pentru metastaze, tratamentul neoadjuvant este oferit pacientilor inainte de operatia chirurgicala. Ideea initiala a fost aceea de a reduce volumul tumoral - fiind vorba de pacienti in stadiile IIIB, IIIC cu ganglioni palpabili- apoi a opera in conditii de siguranta. Rezultatele testarii combinatiilor de imunoterapii ipilimumab si nivolumab, ca si al terapiei Braf/Mek (dabrafenib si trametinib) in regim neoadjuvant sunt impresionante: peste 80 % dintre pacientii stadiile IIIB si IIIC, cu boala diseminata in ganglionii limfatici, raspund la tratament si pentru multi chirurgia nu va mai fi necesara. Mai mult decat atat, dupa 30 de luni de urmarire, nici un pacient dintre cei care au avut un raspuns complet nu a recidivat.

Foto: Impresionate cercetari ale medicilor din Olanda, Australia si SUA- finantarea unui studiu mare care ar duce la aprobarea indicatiei pe Neoadjuvant de faza III este insa o provocare.

Este posibil ca raspunsul patologic complet (pCR) la tratament sa fie corelat cu supravietuirea pe termen lung a pacientilor (pCR inseamna ca in ganglionii limfatici marcati nu au mai fost gasite celule maligne, la examinarea sub microscop). Aceasta ar insemna si ca numai cateva doze de imunoterapie ar putea fi suficiente pentru a asigura supravietuirea unui numar mare de pacienti. Rezultatele testarii combinatiei ipi/nivo in regim neoadjuvant au fost comunicate si in prestigioasa revista The Lancet dar si in articole in presa. Datele privind combinatia dabrafenib/trametinib ca neoadjuvant sunt publicate in aceiasi revista si pot fi consultate AICI.

Foto: Neoadjuvants Relapse Free Survival by Menzies et al., A pooled analysis from INMC

2. O analiza combinata a datelor provenite din toate cele 6 studii moderne desfasurate pe neoadjuvanti si efectuata de International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC) a confirmat ca rata de raspuns patologic complet (pCR) la Neoadjuvanti este foarte ridicata si ca nici un pacient care a avut raspuns patologic complet NU a recidivat pana la momentul comunicarii datelor; abilitatea de a obtine un raspuns patologic complet (fara celule maligne in ganglionul marcat) a fost in acest studiu asociata o rata imbunatatita de supravietuire fara recidiva. Prezentarea ‘’Pathological response and survival with neoadjuvant therapy in melanoma: A pooled analysis from the International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC)’’ a fost sustinuta de oncologul A. Menzies (Melanoma Institute Australia).

3. Tratamentul adjuvant pentru stadiul II: stadiile IIB si IIC sunt considerate stadii cu risc mare de recidiva si tratamentul acestor pacienti ar fi justificat. Identificarea de biomarkeri pentru a descoperi pe cei care pot beneficia de tratament este importanta data fiind toxicitatea mare a terapiilor asupra pacientilor in stadiu timpuriu.

Foto: J.J. Luke: Stage II:

What Patients are Appropriate for Adjuvant Therapies

In prezent se desfasoara studii pentru stratificarea riscului in stadiile timpurii si cateva trialuri testeaza eficacitatea imunoterapiei in stadiul IIB si IIC (exemplu studiul NCT03405155 cu Nivolumab sau NCT03553836 cu pembrolizumab). Dr. J. J. Luke in Sesiunea Educationala: Stage II Melanoma: What Patients Are Appropriate for Adjuvant Therapy?

4. Intr-un alt studiu Ipilimumab adjuvant si-a confirmat eficacitatea pe termen lung (7 ani), cu o diferenta in supravietuire globala de 10% in favoarea pacientilor tratati cu ipilimumab (actualizare studiului EORTC11071 ipilimumab versus placebo). Deoarece in Europa au fost aprobate terapiile Pembro si Nivo adjuvant, dar nu si ipi adjuvant datele acestea prezinta un interes relativ mic din punct de vedere practic. Interesanta insa e extrapolarea acestor date. Stim ca Nivo e superior Ipi (Checkmate 238), deci actualul RFS (intervalul de supravietuire fara recidiva) pentru pembro si nivo acesta s-ar putea ‘’transforma’’ in timp in supravietuire globala pe termen lung pentru pacienti tratati cu nivo si pembro adjuvant, deci trialul cu ipi ofera intr-un fel incredere si mai mare in datele obtinute pentru adjuvantii aprobati recent. http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_256035.html

Foto: Eficacitatea Ipilimumab adjuvant versus Placebo evaluata dupa 7 ani, Eggermont et al., Abstract 2512

5. Combinatia ipilimumab/nivolumab a dovedit ca este eficienta atat pentru pacientii cu metastaze cerebrale nesimptomatici, cat si cei simptomatici, cu 56% si respectiv 22% rata de raspuns intracranian. Supravietuirea mediana a fost 8,7 luni pentru cei simptomatici, dar nu a fost atinsa (si asta e un lucru bun!) pentru cei fara simptome (asimptomatici). http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_259645.html si https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9501

6. Radioterapia adjuvanta a metastazelor cerebrale WBRT (dupa tratamentul localizat) ar putea fi evitata deaorece nu imbunatateste situatia pacientilor cu metastaze cerebrale (practice changing study https://meetinglibrary.asco.org/record/173455/abstract

7. Datele privind combinatia Dabrafenib/Trametinib ca prima linie de tratament au fost actualizate la 5 ani, aratand o rata de supravietuiere mai mare (43%) pentru pacientii cu LDH normal versus 16% cei cu LDH crescut peste valorile normale. In plus, cei cu LDH normal si < 3 organe cu metastaze, au prezentat rate mai mari de supravietuire la 5 ani (55%). Prin urmare- atentie la frecventa controalelor imagistice pentru a surprinde evolutia bolii cat mai devreme! https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9507

Foto: Datele de supravietuire la 5 ani pentru pacientii tratati cu Dabrafenib/Trametinib- cu portocaliu cei care au intrat in tratament cu LDH mare (un indicator al evolutiei bolii) si cu verde cei care au intrat in tratament cu LDH normal- si se vede clar diferenta.

8. S-au comunicat si datele de supravietuire actualizate la 4 ani pentru trialul Columbus- combinatia encorafenib/binimetinib (ultima combinatie Braf/Mek aprobata in Europa) in comparatie cu vemurafenib aratand o supravietuire de 33,6 luni pe enco/bini fata de 16.9 luni pe Vem si o rata de raspuns de 64% pe combinatie versus 41 % vemurafenib monoterapie. https://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_272197.html

9. Studiul german ADOreg indica cateva terapii de salvare pentru pacientii stadiu avansat inoperabil a caror boala evolueaza pe terapiile anti-PD1 (pembro, nivo): astfel combinatia ipi/nivo pare a avea cea mai buna rata de supravietuire la 18 luni (44,7%) atunci cand este folosita ca terapie de salvare post anti-PD1. http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_272197.html

Foto: Terapie de salvare pentru pacientii a caror boala evolueaza pe un tratament anti-PD1.Combi ipi/nivo are cea mai buna supravietuire mediana (15.6 luni) si rata de supravietuire la 18 luni (44,7%)

10. O observatie interesanta - proportia dintre masa musculara si testul adipos al pacientilor pare ca influenteaza raspunsul la imunoterapie -astfel pacientii cu procent ridicat de masa musculara si tesut adipos au rezultate mai bune decat cei care au masa musculara mica si mult tesut gras. http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_264309.html Miscarea fizica, sportul sunt generatoare de masa musculara, deci probabil ca ar ajuta. Si probabil mentinerea greutatii nu ar fi o idee rea. De altfel un alt studiu recent a aratat rolul benefic al exercitiului fizic pentru pacientii cu cancer.

Foto: Compozitia organismului (masa musculara/tesut adipos) influenteaza raspunsul la imunoterapie.

11. IMCgp100 induce un raspuns imun pentru pacientii rezistenti la tratamentele actuale, care poate fi posibil tradus in beneficiu clinic (studii in desfasurare), atat in melanomul ocular cat si in cel cutanat. http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_255121.html

12. Biopsia lichida ctDNA -absenta materialului genetic tumoral circulant (CtADN mutant evaluat in plasma) dupa 4 saptamani de tratament adjuvant cu Dabrafenib/Trametinib se asociaza cu supravietuirea pacientilor in studiul COMBI AD; testul ar putea fi utilizat ca biomarker pentru a indentifica timpuriu pacientii care raspund la tratamentul adjuvant (insa validarea sa in clinica practica intarzaie) http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_272197.html

13. Ipilimumab adjuvant 3 mg/kg este la fel de efficient ca si Ipilimumab adjuvant 10 mg/kg si in acelasi timp mai efficient decat interferon. Rezultatele nu mai au acum o mare valoare deoarece in Europa avem deja aprobate (si asteptate si in Romania) terapiile cu anti-PD1 in regim adjuvant (pembro, nivo). Totusi cativa vorbitori au comentat ca ipi adjuvant ar putea deveni a doua linie de adjuvant in cazul recidivei bolii cu metastaze (operabile) la distanta. Ramane de vazut ce se va intampla, considerand ca neoadjuvantii promit acum mai mult decat terapiile adjuvante. https://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_250625.html

14. Au fost communicate rezultatele preliminare pentru combinatia Spartalizumab (o noua imunoterapie anti PD1) in combinatie cu Dabrafenib si Trametinib (D+T) - cu o rata de raspuns globala de 75% si rata de raspuns complet de 33%; durata mediana de raspuns dupa 18 luni de urmarire nu a fost inca atinsa; sa speram ca adaugarea de imunoterapie la combinatia D+T va imbunatati supravietuirea. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9531

15. Aflata intr-o faza de studiu mai avansata -tripla combinatie Dabra/Trame/Pembro comunicata tot la ASCO nu a fost suficient de convingatoare ca rata globala de supravietuire, in schimb arata cert prelungire in durata raspunsului si supravietuirea fara evolutia bolii (RFS), desi cu costul unei toxicitati mai mari. https://www.nature.om/articles/s41591-019-0448-9

Foto: Imunoterapia ofera raspuns durabil chiar si dupa ce tratamentul se intrerupe, de aceea este preferata ca prima linie de tratament

16. Mai multe terapii sunt in cercetare pentru pacientii care nu raspund sau evolueaza pe terapiile actuale si anume: terapia anti-LAG3, vacinurile cu neoantigeni (peptide, proteine, ADN si ARN) combinate eventual cu imunoterapie anti-PD1, NKTR -214 (cu un trial in asteptare si in Romania- desi promitator pentru cei rezistenti la tratamente compania a ales sa il testeze ca prima linie din pacate), terapiile intratumorale ca IMO2125 in combinatie cu ipilimumab, SD101 in combinatie cu pembrolizumab, alti TLR9 agonisti, inhibitori ai cailor adenosinergice HDAC (ca entinostat) in combi cu imunoterapie, T-VEC administrat in tumori externe in combinatie cu imunoterapie anti-PD1 si chiar testat in tumori interne; modularea microbiotei intestinale pentru imbunatatirea ratei de raspuns la tratament este de asemenea in studiu.

Foto Mediul tumoral si receptorii care controleaza imunitatea. Acestia pot deveni target pentru diverse terapii in melanomul. L. Long et al., 2018, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6305110/

Multe studii se desfasoara deocamdata in USA, dar avem cateva si in Europa (rugam contactati-ne pentru informatii).

Terapiile CAR-T sunt inca in faze timpurii de cercetare in melanom si desi spectaculoase in cancerele hematologice, prezinta provocari pentru tumorile solide. Identificarea antigenului potrivit, contracararea mediului imunosupresor din tumori, migrarea celulelor T si infiltrarea in tumori, dar si toxicitatea sunt critice.

Desi un tratament mai vechi, care insa nu a reusit sa fie aprobat si sa ajunga in clinica practica, TILs ramane o optiune, desi nu e usor de accesat in trialurile din strainatate deoarece tratamentul presupune costuri mari de spitalizare. Adaug ca la ASCO anul acesta, discutia despre problema pacientilor rezistenti la tratamentele actuale este inca la nivel de cercetare timpurie si reutilizare eficienta a ceea ce este deja aprobat (sesiunea Fireside chat on resistance). Stim insa ca moleculele cu rezultate promitatoare si numarul trialurilor pentru aceas